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浅议通路SARS冠状病毒木瓜样蛋白酶对IRF3信号通路的调节机制本科毕业论文答辩
活的 IRF3 磷酸化与二聚化无显著影响33-343.4 讨论与小结34-373.4.1 讨论34-363.4.2 小结36-37第4章 P1 2 下一页
摘要:天然免疫系统是宿主抵御病毒感染的第一道防线。宿主细胞通过病原相关分子方式(PAMPs)与其受体相互识别来激活天然免疫应答,诱导I型干扰素、促炎性因子等抗病毒活性分子的产生。冠状病毒是感染人类呼吸道的一类重要病毒。SARS,NL63等人类新发冠状病毒在进化历程中形成了特定机制逃避宿主天然免疫。SARS冠状病毒编码蛋白中,已发现多种蛋白(NSP1,PLpro,NSP7,NSP15,ORF3b,ORF6,M蛋白和N蛋白)具有抗病毒天然免疫活性。其中木瓜样蛋白酶(Papain-pke protease,PLpro)能够抑制IRF3信号通路激活,阻止干扰素表达。但是,目前对SARS等人类新发冠状病毒PLpro调节宿主细胞IRF3信号通路的分子机制还不清楚。PLpro是SARS冠状病毒编码的非结构蛋白NSP3中的一个蛋白酶催化结构域,我们前期探讨发现PLpro具有去泛素化酶(Deubiquitinase,DUB)活性,而且PLpro下游的跨膜结构域(TM)对其功能有重要影响。本课题以带跨膜结构域的木瓜样蛋白酶PLpro-TM为探讨对象,探讨其对IRF3信号通路负调控的分子机制,探讨发现:(一)通过报告基因检测技术发现PLpro-TM对RIG-I等调节蛋白介导的IRF3信号通路激活具有负调节作用;(二)利用免疫共沉淀技术检测发现PLpro-TM可以破坏E3泛素连接酶TRIM25与RIG-I CARD结构域的相互作用,同时对RIG-I具有去泛素化作用以而抑制RIG-I的活化,然而以上历程对IRF3信号通路的激活没有显著影响;(三) PLpro-TM能够通过破坏M**S与TRAF3以及M**S与STING间相互作用以而影响信号传递,但这种破坏并不能有效阻止IRF3活化;(四) PLpro-TM可以通过去除TRAF3连接的K63多聚泛素化修饰使其以信号复合体上解离,以而抑制IRF3活化;(五)通过非变性凝胶实验和磷酸化检测实验表明PLpro-TM能抑制STING诱导的IRF3磷酸化与二聚化,PLpro-TM能破坏STING与IRF3的相互作用抑制TBK1磷酸化IRF3,PLpro-TM还能与STING的TM结构域相互作用,可能借此抑制STING的移位以而阻断IRF3通路激活。总之,本课题发现了PLpro-TM负调节IRF3信号通路的两个作用位点TRAF3与STING,阐明了SARS等人类新发冠状病毒拮抗宿主抗病毒天然中IRF3信号通路调节的一种新机制,为SARS等人类新发冠状病毒新型药物和疫苗探讨提供重要论述基础。 关键词:SARS冠状病毒论文 木瓜样蛋白酶论文 RIG-I信号通路论文 STING论文 IRF3论文
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    摘要4-6

    Abstract6-11

    第1章 绪论11-17

    1.1 课题背景及探讨作用11

    1.2 国内外探讨近况11-14

    1.3 本课题主要探讨内容14-17

    第2章 PLpro-TM 对 IRF3 通路分子的调节作用17-23

    2.1 探讨背景与立项依据概述17-19

    2.2 材料与策略19-20

    2.2.1 材料19

    2.2.2 实验策略19-20

    2.3 实验结果20-21

    2.3.1 PLpro-TM 负调控 RIG-I 等调节蛋白介导的 IRF3 信号通路20

    2.3.2 IRF3-5D 激活干扰素反应不受 PLpro-TM 影响20-21

    2.4 讨论与小结21-23

    第3章 PLpro-TM 对 RIG-I 活化历程的调节23-37

    3.1 探讨背景与立项依据概述23-24

    3.2 材料与策略24-29

    3.2.1 材料24-25

    3.2.2 实验策略25-29

    3.3 实验结果29-34

    3.3.1 TRIM25 重组质粒的酶切鉴定和表达鉴定29-30

    3.3.2 PLpro-TM 抑制 RIG-I 与 TRIM25 共同对 IRF3 信号通路的激活30

    3.3.3 PLpro-TM 破坏 RIG-I 的 CARD 结构域与 TRIM25 间的相互作用30-32

    3.3.4 PLpro-TM 酶活缺失突变体对 TRIM25 与 RIG-I 共激活的信号通路影响32-33

    3.3.5 PLpro-TM 对 RIG-IN 激活的 IRF3 磷酸化与二聚化无显著影响33-34

    3.4 讨论与小结34-37

    3.4.1 讨论34-36

    3.4.2 小结36-37

    第4章 P

促炎性因子等抗病毒活性分子的产生。冠状病毒是感染人类呼吸道的一类重要病毒。SARS,NL63等人类新发冠状病毒在进化历程中形成了特定机制逃避宿主天然免疫。SARS冠状病毒编码蛋白中,已发现多种蛋白(NSP1,PLpro,NSP7,NSP15,ORF3b,ORF6,M蛋白和N蛋白)具有抗病毒天然免疫活性。其中木瓜样蛋白酶(Papain-pke protease,PLpro)能够

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