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浅议抑制剂计算机辅助设计二酮酸类HIV-1整合酶抑制剂的毕业论文致谢怎么写
计合成新型高效的二酮酸类IN抑制剂提供了论述指导。2.采取定量构效联系和分子对接办法探讨了二酮酸衍生物结构与活性的相关联系极为与整合酶的结合方式。由于IN全酶结构极为与DNA的复合物未知,且已剖析的结构中只含有一个Mg2+,对接中利用与HIV-1IN高度同源的原核泡沫病毒(PFV) IN。结果表明,大部分该类化合物与IN的结合方式与
摘要:HIV-1复制历程包括三种关键酶,其中整合酶(IN)负责将病毒的cDNA整合到宿主细胞的DNA中,在人体中不有着其功能的类似物,是一个十分有前景的研发抗艾滋病药物的新靶标。在已报道的整合酶抑制剂中,二酮酸类极为衍生物是最有前景的一类。目前,进入临床探讨的该类抑制剂和已上市的药物也只有二酮酸类化合物。但由于HIV-1IN的全酶结构未知从及受体外筛选实验的限制,使得基于受体结构的药物设计发展缓慢,目前仅有一个化合物作为整合酶抑制剂用于临床治疗。计算机辅助药物分子设计(CADD)已经成为药物设计的常规办法,其大大加速了药物设计和开发的效率。本文借助计算机辅助药物设计办法,在已有实验的基础上,以论述计算角度对二酮酸类整合酶抑制剂进行设计探讨。本文的主要内容包括从下三个部分:1.利用CoMFA、region focusing CoMFA和CoMSIA三种办法探讨了147个二酮酸类HIV-1IN抑制剂的链转移抑制活性与结构之间的相关联系,并利用全空间搜索找到了具有最佳空间取向的模型。在模型的构建历程中,考虑了二酮酸类化合物的互变异构现象(酮式和烯醇式)、分子场、电荷从及叠合模式等因素对CoMFA模型的影响。结果证实,烯醇式为该类化合物的主要有着形式,所得的三种模型都具有良好的内部预测能力,且CoMFA模型的外部预测能力优于CoMSIA模型。所得的模型信息为设计合成新型高效的二酮酸类IN抑制剂提供了论述指导。2.采取定量构效联系和分子对接办法探讨了二酮酸衍生物结构与活性的相关联系极为与整合酶的结合方式。由于IN全酶结构极为与DNA的复合物未知,且已剖析的结构中只含有一个Mg2+,对接中利用与HIV-1IN高度同源的原核泡沫病毒(PFV) IN。结果表明,大部分该类化合物与IN的结合方式与RAL在PFV IN晶体中的结合方式相似,而且静电相互意义是调节抑制剂活性的重要因素。此外,构建了新的药效团模型,并基于药效团模型和分子对接对小分子库进行虚拟筛选,得到几点可能具有HIV-1IN抑制活性的全新化合物骨架。3.为了更好地了解G140S/Q148H双突变对RAL-IN和EVG-IN复合物的影响,利用分子动力学模拟办法探讨了系统的动力学行为。探讨结果表明:双突变对RAL的结合口袋、loop区关键残基的取向从及RAL与IN之间的氢键意义几乎没有影响,但loop区的运动性在突变后有所恢复。EVG与双金属离子的螯合意义及对loop区的稳定意义更强,计算所得其与IN结合自由能更低,这些都证明EVG对IN链转移历程的抑制活性更高。 关键词:HIV-1整合酶论文 二酮酸类抑制剂论文 计算机辅助药物设计论文 定量构效联系论文 药效团模型论文 分子对接论文 虚拟筛选论文 动力学模拟论文
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    致谢5-6

    摘要6-8

    Abstract8-12

    第一章 绪论12-42

    1.1 艾滋病毒结构从及生命周期12-14

    1.1.1 结构12-13

    1.1.2 生命周期13-14

    1.2 抗艾滋病药物近况14-17

    1.3 整合酶抑制剂17-26

    1.3.1 HIV-1整合酶的结构及意义机理17-19

    1.3.2 HIV-1整合酶抑制剂探讨发展19-26

    1.4 探讨办法26-34

    1.4.1 三维定量构效联系26-28

    1.4.2 药效团模型28-30

    1.4.3 分子对接30-31

    1.4.4 分子动力学模拟31-34

    参考文献34-42

    第二章 二酮酸类HIV-1 IN抑制剂的3D-QSAR探讨42-57

    2.1 引言42-43

    2.2 探讨办法43-47

    2.2.1 二酮酸类化合物数据集的准备43-45

    2.2.2 分子构建和叠合45

    2.2.3 CoMFA和CoMSIA计算办法45-47

    2.3 结果与讨论47-53

    2.3.1 CoMFA和CoMSIA分析结果47-51

    2.3.2 CoMFA和CoMSIA模型的检验51-52

    2.3.3 三维等值线图分析52-53

    2.4 本章小结53-54

    参考文献54-57

    第三章 二酮酸类HIV-1 IN抑制剂的设计探讨57-79

    3.1 二酮酸类衍生物的3D-QSAR极为与HIV-1 IN的结合方式57-67

    3.1.1 材料与办法57-59

    3.1.2 结果与讨论59-67

    3.2 基于药效团模型的虚拟筛选67-74

    3.2.1 计算办法68-69

    3.2.2 结果与讨论69-74

    3.

 生命周期13-141.2 抗艾滋病药物近况14-171.3 整合酶抑制剂17-261.3.1 HIV-1整合酶的结构及意义机理17-191.3.2 HIV-1整合酶抑制剂探讨发展19-261.4 探讨办法26-341.4.1 三维定量构效联系26-281.4.2 药效团模型28-301.4.3 分子对接30-311.4.4 分子动力学模拟31-34参考文献34-42第二章 二酮酸类HIV-1 IN抑制剂的3D-QSAR探讨42

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