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试述肾小管PEA3在肾小管上皮细胞间充质转分化中的作用及机制学术论文网
于Ets癌基因家族成员,其编码蛋白C端含有一个非常保守的Ets结构域,该结构域同时也是DNA结合域。Ets家族蛋白具有调控多种基因表达的意义,包括调控生长、转录、T细胞活化和器官发育等。PEA3主要表达于那些需经历上皮一基质相互诱导发育的组织器官,参与其发育历程。课题组前期研宄发现,PEA3在胚胎肾发育中明显高表达,其通过诱导
摘要:随着社会经济的进展和人们生活模式的转变,人类疾病谱正在发生变化,慢性肾脏病(CKD)已呈现流行特点。CKD具有患病率高、医疗费用巨大、易合并心血管疾病而导致病死率和致残率高等特征,目前已成为影响我国国民健康的主要疾病[1]。肾小管间质纤维化是各种理由引起的CKD进展到终末期肾衰竭的共同归路。近年来研宄表明,肾小管间质损伤的严重程度是影响CKD预后的决定因素[2]。由此,如何早期预防和减轻肾小管间质的损伤,是延缓CKD的慢性发展、减轻或消除肾脏纤维化的关键所在,也是肾脏疾病防治战略中最重要的步骤之一。业已证实,上皮细胞和间充质细胞之间可相互改变M。在肾脏胚胎发育期,间充质细胞可改变为上皮细胞,即MET (mesenchymal-epithepaltransition),形成由上皮细胞组成的管样结构,最终逐渐分化并形成肾小管和肾小球;而在成年期,肾小管上皮细胞受到损伤因素刺激后可发生表型改变,由上皮细胞转分化为间充质细胞,造成肾小管间质损伤,最终进展为肾小管间质纤维化。对肾小管间质纤维化的研宄发现,超过1/3的间质成纤维细胞来源于局部肾小管上皮细胞发生的EMT[4],由此,EMT是导致肾小管间质纤维化的中心环节之一[5’6]。本研宄小组前期运用抑制性差减杂交技术构建新生大鼠和生后21天大鼠肾脏发育差减文库,发现多个拷贝的PEA3基因。PEA3属于Ets癌基因家族成员,其编码蛋白C端含有一个非常保守的Ets结构域,该结构域同时也是DNA结合域。Ets家族蛋白具有调控多种基因表达的意义,包括调控生长、转录、T细胞活化和器官发育等。PEA3主要表达于那些需经历上皮一基质相互诱导发育的组织器官,参与其发育历程[7]。课题组前期研宄发现,PEA3在胚胎肾发育中明显高表达,其通过诱导WH表达进而推动间充质细胞向正常肾组织结构转化,诱导MET,形成由上皮细胞组成的管样结构,最终逐渐分化并形成肾小管和肾小球,该意义与BMP-7在胚胎发育中的意义相似。业已证实,BMP-7可通过阻断肾小管上皮细胞转分化而减轻和延缓肾脏纤维化,且通过TESS启动子分析软件发现BMP-7启动子区有两个PEA3结合位点,由此,我们推测PEA3可能通过上调BMP-7阻断EMT。除此之外,已有文献报道,TGF-f31可从诱导肾小管上皮细胞ROS释放增加,ROS继而增强smad2磷酸化最终加剧EMT的发生[8]。本研宄小组亦发现线粒体功能障碍可从加剧醛固酮诱导的人肾小管上皮细胞EMT,并验证了PGC-1a过表达可从阻断线粒体功能障碍进而抑制EMT。这些为研究EMT的发生机制及干预靶点提供了新的视野。PGC-1a在阻断线粒体功能障碍中发挥极其重要的意义,其最主要的生物学功能是刺激线粒体的生物合成从及增强线粒体的代谢能力,通过刺激线粒体转录因子A (TFAM)的表达调节mtDNA的合成;通过对线粒体核呼吸因子的调节来调节线粒体氧化磷酸化历程,推动ATP的合成;通过激活经典抗氧化酶、UCPs等多条抗氧化防御体系来阻止ROS引起的损伤。于是,我们预想PEA3是否可从通过上调PGC-1a发挥阻断EMT的意义。PEA3在肾小管上皮细胞转分化和肾小管间质纤维化中的意义尚不清楚,由此本研宄拟通过对实验性肾脏病动物模型的观察及体外肾小管上皮细胞培养,研究PEA3在肾小管间质纤维化中的意义极为机制,并对其进行相关干预实验。全反式维甲酸(ATRA)是维生素A的活性代谢产物,在胚胎及成年组织中有多种生物学活性,如在细胞增生、凋亡、分化、生殖、维持细胞正常功能、免疫调节等方面发挥重要意义。近年来全反式维甲酸在肾脏疾病中的意义受到国外学者的关注。多项研宄结果证实,ATRA具有改进肾小球肥大,延缓肾脏纤维化,保护肾功能的意义。但ATRA对于肾脏纤维化的影响尚缺乏深入研宄。已有文献发现全反式维甲酸能够在转录水平上上调BMP-7的表达,推动内源性BMP-7增加,进一步通过与受体结合等多种途径发挥保护肾脏的意义,有效地延缓了糖尿病肾脏纤维化进程。由此,本研宄试图观察ATRA对肾小管上皮细胞间充质转分化的意义并研究其具体意义机制。第一部分:PEA3在实验性肾脏病动物模型肾组织中的表达目的观察PEA3在实验性肾脏病动物模型肾组织中的表达办法建立如下实验性肾脏病动物模型:顺铂模型、庆大霉素模型、醛固酉同模型、阿霉素肾病模型及UUO动物模型,采取Real-time PCR、western blot及免疫组化的办法,检测PEA3在实验性肾脏病动物模型肾组织中的表达变化。结果Real-time PCR、western bl

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