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试谈代谢物黄皮酰胺光学异构体的手性拆分及体外代谢毕业论文格式
 顺新黄皮酰胺(csineoclau)代谢物结构鉴定103-1043.3.2.8 顺表新黄皮酰胺(csiepineoclau)代谢物结构鉴定1043.4 黄皮酰胺光学异构体代谢途径及1 2 下一页
摘要:黄皮酰胺是以中药黄皮(Clausena lansium(Lourd.)Skeels)叶中分离得到的有效成分,是一个较有前途的手性促智药物,现已进入Ⅱ期临床探讨。其左旋体有较好的促智作用,而右旋体效果不显著且有较强的毒性,而黄皮酰胺的其余14种光学异构体对人胚胎脑神经干细胞克隆的形成,对大鼠海马长时程增强以及对神经细胞胞质游离钙的影响作用均有着一定差别。本论文对包括黄皮酰胺在内的16种光学异构体进行了体外代谢转化的探讨,确定了各光学异构体的主要代谢产物并建立了黄皮酰胺代谢产物的分离和浅析策略。利用所建立的浅析策略,在体外代谢的基础上进行了体内代谢转化探讨,确定了其体内代谢转化的主要途径,并发现了16种光学异构体在体外代谢转化上的立体选择性和代谢的差别。主要探讨内容包括以下几个方面:1.16种黄皮酰胺光学异构体手性拆分建立RP-HPLC-DAD及NP-HPLC-DAD策略,分别利用α1-AGP酸性糖蛋白柱、AD、OJ及OD手性色谱柱对16种黄皮酰胺光学异构体进行拆分,16种黄皮酰胺光学异构体在不同的条件下分离度良好,并探讨了不同色谱柱可能的拆分机理。2.代谢系统的优化及浅析策略的建立利用NADPH再生系统,优化了温孵系统,建立了LC/PDA/MS同时分离检测16种黄皮酰胺光学异构体及其代谢产物的浅析策略,利用此策略以温孵系统中紫外检测器分离检测出150余个代谢产物,经质谱检测到约120种,并发现十六种黄皮酰胺光学异构体的主要代谢产物有显著的差别。3.代谢产物结构鉴定及主要代谢途径的确立按经优化的温孵系统对16种黄皮酰胺光学异构体进行体外温孵,利用LCMS-IT-TOF对检测出的代谢物进行在线多级质谱浅析。在该温孵系统中,黄皮酰胺多发生羟基化反应、脱甲基化反应、脱水反应、脱羟基化反应等。通过质谱信息,各母药的代谢物数量如下:(-)黄皮酰胺代谢物9种;(+)黄皮酰胺代谢物9种;(-)新黄皮酰胺代谢物7种;(+)新黄皮酰胺代谢物8种;(-)表黄皮酰胺代谢物5种;(+)表黄皮酰胺代谢物8种;(-)表新黄皮酰胺代谢物6种;(+)表新黄皮酰胺代谢物4种;(-)顺黄皮酰胺代谢物8种;(+)顺黄皮酰胺代谢物7种;(-)顺表黄皮酰胺代谢物8种;(+)顺表黄皮酰胺代谢物8种;(-)顺新黄皮酰胺代谢物6种;(+)顺新黄皮酰胺代谢物7种:(-)顺表新黄皮酰胺代谢物7种;(+)顺表新黄皮酰胺代谢物8种。最终确立了16种黄皮酰胺光学异构体的主要代谢途径。4.16种黄皮酰胺光学异构体代谢转化的立体选择性在相同温孵条件下,比较16种黄皮酰胺光学异构体在肝微粒体中的代谢情况,发现各黄皮酰胺光学异构体的主要代谢物有着显著差别,即P-450酶对黄皮酰胺光学异构体的代谢呈现出显著的底物立体选择性。根据主要代谢物的种类和含量,总结得出黄皮酰胺光学异构体的代谢规律。综上面陈述的探讨表明,16种黄皮酰胺光学异构体由于其绝对构型的不同,在体外的代谢情况均有很大的差别。以代谢角度讲,这种差别是由于代谢酶催化的立体选择性决定的,这种生物活性的立体选择性为其药理活性差别的探讨提供了论述依据。 关键词:黄皮酰胺光学异构体论文 手性拆分论文 LCMS-ESI-IT-TOF论文 代谢产物鉴定论文 立体选择性论文
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    摘要6-8

    ABSTRACT8-11

    第一章 绪论11-30

    1. 药物代谢转化的目的和作用11

    2. 药物的代谢转化11-15

    2.1 药物代谢转化的一般规律11

    2.2 药物代谢转化的系统11-13

    2.2.1 酶的一般特点12-13

    2.2.2 各类酶在药物代谢中的作用13

    2.3 体外肝脏微粒体温孵的原理13-15

    2.3.1 Ⅰ相氧化反应的体外重组13-15

    2.3.2 Ⅱ相结合反应的体外重组15

    3 手性药物的代谢转化探讨15-18

    3.1 底物对映体选择性代谢16-17

    3.2 产物对映体选择性代谢17

    3.3 底物-产物选择性代谢17

    3.4 手性转化17-18

    4. 手性药物立体选择性代谢的药理、毒理及临床作用18-20

    5. 手性药物的拆分20-25

    5.1 手性药物拆分机理20-21

    5.2 手性药物高效液相色谱拆分法21-25

    5.2.1 手性衍生化法21-23

    5.2.1.1 手性衍生化试剂及其反应条件21

    5.2.1.2 手性衍生化试剂的种类21-23

    5.2.2 手性固定相拆分法23-25

    5.2.2.1 吸附型手性固定相23

    5.2.2.2 手性聚合物固定相23-25

    5.2.2.3 氨基酸性手性固定相25

    5.2.2.4 电荷转移型手性固定相25

    5.2.3 手性流动相拆分法25

    6. 药物代谢转化探讨的浅析策略25-30

    6.1 柱切换高效液相色谱技术26

    6.2 液相放射性色谱技术26-27

    6.3 核磁共振技术27

    6.4 液相色谱-质谱联用技术27-30

    6.4.1 飞行时间质谱仪28

    6.4.2 扇形磁场28

    6.4.3 四极杆质量过滤器28

    6.4.4 四极离子阱28-29

    6.4.5 傅里叶变换质谱仪29-30

    第二章 前言30-33

    1 手性黄皮酰胺的来源及化学结构特点30

    2 黄皮酰胺光学异构体手性拆分立体选择性代谢转化的探讨作用30-32

    3 目标与对策32-33

    第三章 黄皮酰胺光学异构体的手性拆分33-55

    1 实验材料33

    1.1 试药与试剂33

    1.2 仪器33

    2. 实验部分33-54

    2.1 十六种黄皮酰胺光学异构体的纯度测定33-42

    2.1.1 检测条件33

    2.1.2 对照品溶液33

    2.1.3 结果33-42

    2.2 α_1-AGP酸性糖蛋白柱对黄皮酰胺及其光学异构体的拆分42-45

    2.2.1 检测条件43

    2.2.2 对照品溶液43

    2.2.3 结果43-45

    2.3 纤维素OD柱对黄皮酰胺及其光学异构体的拆分45-48

    2.3.1 检测条件46

    2.3.2 对照品溶液46

    2.3.3 结果46-48

    2.4 纤维素OJ柱对黄皮酰胺及其光学异构体的拆分48-51

    2.4.1 检测条件48

    2.4.2 对照品溶液48

    2.4.3 结果48-51

    2.5 直链淀粉AD柱对黄皮酰胺及其光学异构体的拆分51-54

    2.5.1 检测条件51

    2.5.2 对照品溶液51

    2.5.3 结果51-54

    3 结论54-55

    第四章 黄皮酰胺光学异构体体外代谢转化探讨55-122

    1. 实验材料55-56

    1.1 试药与试剂55

    1.2 仪器55-56

    1.3 动物56

    2. 实验策略56-59

    2.1 动物的诱导56

    2.2 大鼠肝脏微粒体的制备56

    2.3 体外温孵系统的优化56-58

    2.3.1 (-)-黄皮酰胺温孵系统的优化56-57

    2.3.2 其他光学异构体体外温孵优化57-58

    2.4 LC-ESI-IT-TOF浅析58-59

    3. 结果与讨论59-121

    3.1 黄皮酰胺光学异构体的代谢转化率59-61

    3.2 黄皮酰胺光学异构体体外微粒体温度代谢物的检测61-86

    3.3 黄皮酰胺光学异构体的代谢产物结构鉴定86-104

    3.3.1 基于多级质谱碎片信息的代谢物结构剖析91-96

    3.3.1.1 (-)黄皮酰胺的多级质谱碎裂途径91-92

    3.3.1.2 代谢物(-)Clau-M1的结构鉴定92

    3.3.1.3 代谢物(-)Clau-M6的结构鉴定92-94

    3.3.1.4 代谢物(-)Clau-M7的结构鉴定94

    3.3.1.5 代谢物(+)Clau-M5的结构鉴定94-95

    3.3.1.6 代谢物(+)Clau-M11的结构鉴定95-96

    3.3.2 基于质谱信息,保留时间以及空间构型的代谢物结构剖析96-104

    3.3.2.1 黄皮酰胺(clau)代谢物结构鉴定97-98

    3.3.2.2 新黄皮酰胺(neoclau)代谢物结构鉴定98-99

    3.3.2.3 表黄皮酰胺(epiclau)代谢物结构鉴定99-100

    3.3.2.4 表新黄皮酰胺(epineoclau)代谢物结构鉴定100-101

    3.3.2.5 顺黄皮酰胺(csiclau)代谢物结构鉴定101

    3.3.2.6 顺表黄皮酰胺(csiepiclau)代谢物结构鉴定101-103

    3.3.2.7 顺新黄皮酰胺(csineoclau)代谢物结构鉴定103-104

    3.3.2.8 顺表新黄皮酰胺(csiepineoclau)代谢物结构鉴定104

    3.4 黄皮酰胺光学异构体代谢途径及

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